肝癌的免疫治疗是怎样的？

肝癌的形成和发展过程中，可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。研究发现，肝癌患者淋巴细胞亚群，CD4阳性细胞降低，阳性细胞增高，导致下降，NK细胞、LAK细胞的活性亦明显下降，外周血T细胞亚群及NK活性呈明显抑制状态，患者经过继免疫治疗后，T细胞亚群及NK细胞活性明显改善。

临床类型不同的肝癌，TIL浸润程度亦不同，无TIL浸润的患者，术后生存时间较TIL浸润的短，肝癌复发率也明显增高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液可发现一些能抑制机体免疫功能的物质。

通过调节和增强机体免疫力，达到对肝癌细胞抑制或杀伤效果的治疗方法，称为免疫治疗。临床常用冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、阿地白介素（白细胞介素2）、肿瘤坏死因子等。

近年应用IL-2/LAK和IL-2/TIL等过继免疫疗法治疗肝癌，取得了一定的疗效。采用合并化疗免疫或过继免疫化疗，以及单克隆抗体为载体的导向治疗，呈现了良好的趋势。但确切的疗效尚未肯定，有待进一步研究。

可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性，又可以分为特异性和非特异性免疫。

（1）主动免疫治疗：①特异性主动免疫治疗：特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂，制成疫苗，对机体进行主动免疫，以提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗发现，将静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组，90天以后，对照组动物全部死亡，而治疗组动物存活率为66.7%，同时观察到本方法与化疗能起协同杀伤作用。目前，特异性主动免疫治疗的方法有：制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：

根据肿瘤相关抗原的结构，制备出相对特异的疫苗，使机体产生特异性免疫效应。

抗独特型抗体疫苗：抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原，而抗特异抗原的抗体高变区与肿瘤抗原结构相似，从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。

但是，主动特异性免疫尚存在某些缺陷，近年来，已经加强某些相关的治疗研究，如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达，使得免疫细胞能更有效地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗效果。

②主动非特异性免疫治疗：采用非特异性免疫制剂，增强网状内皮系统功能，激活效应细胞，提高机体非特异性免疫能力，以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类：微生物及其制剂：冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等。生物制剂：如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等。

化学制剂如左旋咪唑等。

以下介绍几种常用药物。

①冻干卡介苗：冻干卡介苗能非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、K细胞、NK细胞，这可能是其抗肝癌的主要作用机制。临床试验表明冻干卡介苗对肝癌具有一定的疗效。单纯应用冻干卡介苗治疗143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率为25.8%，而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用，疗效更好。

如接种冻干卡介苗后，皮肤溃疡数月才愈合，说明机体防御能力良好，如对疫苗无反应，则提示预后不良。冻干卡介苗一般用量为6×108个活菌，通常采用皮内接种、皮上划痕、口服和瘤内注射、腹腔注射等给药途径。毒副反应主要有局部皮肤红肿、溃烂，发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状群，体温一般不超过39℃。

②短小棒状杆菌：短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞，提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌结合化学治疗，使晚期肿瘤患者生存期较单纯化疗对照组延长2倍。用短小棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水患者，有效率远高于单用顺铂的对照组。

短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次，1次/周。注射途径有瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等。

③链球菌制剂（OK432）：OK432是从溶血型链球菌中开发出来的一种生物调节剂，它可以刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应，具体机制尚不太清楚。将OK432局部注射于肿瘤组织，能使肿瘤缩小，AFP水平下降。将OK432与肝癌的其他治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合使用，可以起到协同杀伤肝癌细胞的作用，患者生存期明显延长。

④干扰素（IFN）：最初发现，人体在接触病毒后会产生一种干扰病毒生长和增殖的蛋白质，称之为干扰素，后来发现，干扰素对许多恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。目前认为干扰素的抗肿瘤机制为抑制肿瘤病毒的繁殖及癌细胞中癌基因的过表达，调节宿主的免疫活性，如激活单核.巨噬细胞、NK细胞活性，介导细胞毒效应，促使内源性干扰素的产生，促进肿瘤相关抗原、MHC-I类抗原的表达，提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。

根据抗原特异性和分子结构的不同，将干扰素分为α、β、γ三种。

由白细胞（主要为淋巴细胞）生成的主要为IFN-α，由成纤维细胞生成的主要为IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴细胞或经抗原致敏淋巴细胞接触同种抗原后生成的主要为IFN-γ，现已可以通过生物工程技术，生产出生物学作用相同，活性更强的各种干扰素。

IFN已大量应用于肿瘤的临床治疗，对血液系统肿瘤的疗效良好，单独应用实体瘤治疗仅对肾癌、恶性黑色素瘤疗效较可靠。但应用IFN与化疗等联合应用治疗肝癌，癌肿缩小程度和患者生存时间均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用发现，IFN-γ的抗肿瘤作用比IFN-α、IFN-β疗效强。

IFN目前常用的给药途径为肌内注射，一般剂量为次，1次/d或隔日1次。常见的副反应有发热、畏寒、肌肉酸痛等流感样症状，少数患者可出现轻度骨髓抑制现象。副反应在用药初期往往较明显，以后逐渐减轻，停药后症状消失。

⑤肿瘤坏死因子（TNF）：TNF是单核巨噬细胞受内毒素刺激后产生的一种非糖基化蛋白，由巨噬细胞产生的为TNF-α，由淋巴细胞产生的称TNF-β，由NK细胞生成的称为TNF-γ。其抗癌机制为：

能特异性、选择性抑制肿瘤细胞DNA合成；通过肿瘤细胞表面受体介导内化，进入溶酶体，发挥细胞毒作用；损伤或阻塞肿瘤血管，引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死；增强免疫功能，活化淋巴细胞，激活NK细胞；可促进IFN-γ的生成；通过增强肿瘤血管内皮细胞MHC-I型抗原的表达，提高前凝血素的产生和降低血栓调节素的生成，促进血管内皮细胞转变为表面促凝，引起肿瘤血管内血流凝固，介导肿瘤组织细胞的坏死。

将TNF与化疗药物氟尿嘧啶（5-Fu）、顺铂（DDP）、多柔比星（ADM）或丝裂霉素（MMC）混合，加用碘化油和吸收性明胶海绵为栓塞剂治疗中晚期肝癌，肿瘤缩小率、手术切除率及生存期均较单纯化疗栓塞组高。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞，发现其体外的致瘤性较对照组明显减弱。

TNF可用于肌内注射、皮下注射、静脉滴注、动脉灌注和腔内注射，由于其半衰期短，必须连续大剂量用药方能奏效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验尚不多，给药方法、剂量有待进一步完善。常见的副作用有寒战、高热、乏力、肌痛、恶心、呕吐，一过性ALT和肌酐升高，血小板和白细胞减少，严重者可出现毛细血管渗漏综合征。

（6）阿地白介素（白细胞介素-2）：IL-2是由抗原活化辅助性T细胞分泌的一种细胞因子，主要诱导效应细胞的增殖和活化，增强细胞毒或溶细胞活性。阿地白介素（IL-2）可以诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）等效应细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤效应。

（2）被动性免疫治疗：被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗，多采用抗体为弹头的导向治疗，详见导向治疗。

（3）过继性免疫治疗：①特异性过继性免疫治疗：应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子，如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗，称之为特异性过继免疫治疗。

转移因子是一种小分子核酸肽，有免疫特异性，无抗原性，主要作用有：特异性转移细胞免疫反应。“抗原依赖”性增强淋巴细胞的反应性。非特异性刺激作用，提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素生成。

转移因子配合化疗和中药治疗肝癌，能提高机体免疫功能，减轻临床症状，使肿块缩小，AFP水平下降，转移因子通常用于皮下注射，毒副作用较少见。

②非特异性过继性免疫治疗：应用非特异性免疫因子/免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法，叫非特异性过继性免疫疗法（AIT）。

AIT自20世纪80年代以来，已进行了大量的基础和临床应用研究，它不受宿主免疫状态的影响，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞及白细胞介素-2。

LAK细胞：将来自患者或异体的淋巴细胞，体外培养经IL-2诱导，转变成非特异性杀伤淋巴细胞，然后回输患者体内，利用被诱导激活的淋巴细胞，发挥对肝癌细胞的杀伤效应。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性作用的异质细胞群体，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受肿瘤抑制因子的影响，具有广谱的抗肿瘤作用，因此，对逃避NK细胞“捕获”的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。

最初LAK细胞是取自肿瘤患者外周血淋巴细胞，由于血液来源有限，使LAK细胞的应用受到一定程度的限制。继之研究发现，来自同种异体的淋巴细胞，如取自脐带血的淋巴细胞，经IL-2诱导活化后同样具有相同的生物学功能，从而为LAK细胞拓宽了来源。人们曾尝试能否应用大剂量阿地白介素（IL-2）在体内对淋巴细胞进行活化而达到LAK细胞的治疗效果，实践证明尚存较大的距离，可能的原因是阿地白介素（IL-2）半衰期短，不能维持足够的高浓度，而过大剂量的阿地白介素（IL-2）对机体的毒副作用大，难以耐受，从而使体内环境不利于LAK细胞的激活和扩增。

目前倾向于经肝动脉途径给药，这样可以增加局部有效细胞数量，减少LAK细胞用量，减轻毒副反应。有癌性胸腹水者可经胸、腹腔内给药。阿地白介素（IL-2）与LAK细胞可以同时输注，亦可经外周静脉维持滴注。一般治疗的LAK细胞数量应达到次，8～10次为1个疗程，阿地白介素（IL-2）用量为（1～3）×105U。

LAK/IL-2的毒副作用主要为畏寒、发热、皮疹等。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：分离肝癌组织或癌周淋巴结中的淋巴细胞，经体外IL-2诱导活化和扩增，然后回输到患者体内，对肝癌细胞产生杀伤作用，即为TIL疗法。与LAK细胞比较，TIL的细胞来源不同，TIL的前体细胞绝大部分是细胞毒T淋巴细胞，能表达T细胞抗原，多数CD4、CD8阳性。TIL细胞经IL-2诱导后，扩增能力强于LAK细胞，容易获得所需要的效应细胞数。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续性刺激，特异性高，杀伤活性比LAK细胞强50～100倍，因仅对自体来源的肿瘤细胞具有识别和杀伤作用。

TIL细胞输入体内后迅速分布在肺脏中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中达高峰，可维持5～9天。

由于TIL主要是利用患者瘤内或癌旁淋巴结的前体细胞，所以临床应用受到一定的限制。

肝癌可以选择免疫治疗，国内曾先后试用过卡介苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、瘤苗、胚胎细胞、胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸等，但均未获明显疗效。近年来应用较多的有干扰素、白细胞介素-Ⅱ、淋巴因子激活的杀伤细胞等，单用或联合其他疗法可程度不同的提高肝癌的治疗效果。建议你到广州复大肿瘤医院看一下，规范治疗以免耽搁病情

肝脏治疗手段较多，首先是手术治疗，其中包括局部切除、肝脏移植和肝脏肿瘤的介入治疗，比如栓塞肝动脉，TACE术和CT引导下的微波治疗和后续的分子靶向药物治疗。当没有手术介入分子靶向治疗指征时主要进行内科的综合治疗即对症支持治疗。

肝癌原本的治疗非常糟糕，但是这几年，我们从系统化疗到分子靶向治疗再到免疫治疗，以及各种不同阶段的组合，和各种联合的方式，使得肝癌治疗有了很大的进步。

肝癌治疗会越来越强调多学科合作，多种方式配合的综合治疗。

免疫疗法的出现之所以重要，不仅因为本身有一定疗效，而且还给了医生许多的机会来尝试各种组合。免疫疗法联合传统的化疗、放疗、靶向等方法，已经在某些瘤种看到了很好的苗头，未来这一方面应该有很多令人期待的结果。

Atezolizumab与Bevacizumab组合也是十多年来在先前未接受系统治疗的不可切除性肝细胞癌患者中改善总生存期的首个治疗方案。

将Atezolizumab与Bevacizumab进行联合用药具有强有力的科学依据，Atezolizumab+Bevacizumab组合具有增强免疫系统对抗肿瘤的潜力。Bevacizumab除了具有既定的抗血管生成作用之外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制、促进T细胞肿瘤浸润以及启动T细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强Atezolizumab恢复机体抗癌免疫的能力。

如有患者想了解更多，可以联系港安健康做进一步了解。